[拼音]：zhongzheng jiwuli
[外文]：myasthenia gravis，MG
一种以骨骼肌神经肌肉接头处传递功能障碍为主的疾病，表现为受累骨骼肌极易疲劳而出现肌无力，症状晨轻晚重，休息后可以减轻，应用抗胆碱酯酶药物(如新斯的明等)后症状可迅速缓解。本病的发病率为0.5～5/10万，中国南方的发病率高于北方。女性发病率明显高于男性，男女之比为1:2～1:5，但在老年人群中男性发病率较女性高。本病的发病年龄多在20～40岁，女性多见。但60～70岁为另一年龄高峰，其中男性多见。发病诱因多为上呼吸道感染、精神创伤、过度疲劳、月经、分娩、手术等。这些因素也可使病情恶化甚至诱发肌无力危象。
病因
20世纪后中叶以来的一系列研究证明本病是一种自身免疫病。由于体内产生了自身抗体──乙酰胆碱受体(AchR)的抗体，破坏了神经肌肉接头处突触后膜上的AchR，使突触传递发生障碍，不能引起骨骼肌的充分收缩，从而导致肌无力。绝大多数患者的血清中均能测出AchR抗体，而在其他肌无力患者中一般不易测出，因此抗体的测出对本病的诊断有很大帮助。约80％的MG患者合并胸腺肥大，其中的10％左右合并胸腺瘤。胸腺为免疫中枢器官，这也进一步说明本病的发病与免疫机制有关。组织学检查发现MG患者的胸腺中残留一种“肌样细胞”（这种细胞在正常人出生时应已退化），也具有横纹和AchR，因此推测胸腺内的淋巴细胞很有可能因长期受这种“肌样细胞”的刺激而产生相应的抗体，造成对骨骼肌AchR的自身免疫反应。此外，据统计有相当数量的MG患者同时合并其他自身免疫病，如甲状腺功能亢进、甲状腺炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、天疱疮等。经研究发现本病的发病与某些人类白细胞抗原(HLA)型别有关，因此MG可能与遗传因素有关。
病理
病理变化主要发生于骨骼肌、胸腺及神经肌肉接头处。骨骼肌本身的变化并不严重，仅见肌纤维灶性坏死，肌纤维间或小血管周围有时可见淋巴细胞浸润，称为“淋巴溢”。心肌也可见到类似改变。胸腺则可见肥大、淋巴滤泡增生，甚至胸腺瘤。最突出的病理改变位于神经肌肉接头处，电子显微镜下可见突触间隙增宽，突触后膜皱褶减少，显得较平坦，而突触前膜改变不大，突触囊泡数目并不减少。
临床表现
本病起病隐袭，约80％病例的首发症状为眼外肌无力，表现为上睑下垂，常由一侧开始，继而发展至对侧。眼球活动受限而出现视物成双，但瞳孔括约肌不受影响。若咀嚼肌和咽喉肌受累，则进食和咽下困难，饮水呛咳，甚至说话无力而带鼻音。面肌受累则表情缺乏，闭目无力。胸锁乳突肌和斜方肌受累则转头和耸肩无力。四肢肌肉受累常以近端较重，可影响日常活动，严重时被迫卧床。上述症状通常于晨起减轻，活动后症状迅速加重，休息后又有程度不同的恢复，此为本病的主要临床特征。全身感觉正常，腱反射改变不大，但重复叩击后腱反射可减低。若病变侵犯呼吸肌则发生呼吸困难，这称为重症肌无力危象，往往是致死的主要原因。心肌受累时可造成猝死。少数病例可自然缓解（多发生在起病后3年内）。个别病例呈暴发型，多数病例迁延数年至数十年靠药物维持，病情常有波动。由于相当数量的病例合并胸腺肥大或胸腺瘤，故本病患者均应进行X射线胸部断层摄片或CT扫描。
分型
各家不一。目前多数应用奥瑟曼氏分型：
Ⅱ 眼肌型，病变限于眼外肌，病情较稳定，但对抗胆碱脂酶药物的敏感性较差。
ⅡA 轻度全身型，症状从眼外肌开始，逐渐波及四肢和咽喉部肌肉，呼吸肌不受侵。
ⅡB 中度全身型，症状较ⅡA型重，影响日常活动，但尚能生活自理。
Ⅲ 重症激进型，起病急，多在6个月内发展到呼吸肌瘫痪，出现肌无力危象。此型死亡率高。
Ⅳ 迟发重症型，从ⅡA或ⅡB发展而来，2～3年后出现肌无力危象，预后较差。
Ⅴ 肌萎缩型，少数病例伴有肌萎缩。
部分女性患者妊娠时，体内的AchR抗体可通过胎盘进入胎儿体内，使新生儿娩出后即出现肌无力症状，表现为哭声微弱、呼吸困难等。此类新生儿重症肌无力为暂时性，一般于4～6周后其体内的被动抗体将全部失活，症状也随之消失。
诊断
除依靠临床特征外，尚可进行下列检查以帮助确诊。
疲劳试验（约利氏试验）使患者反复运动受累肌肉则症状明显加重。如使患者重复睁、闭眼动作则眼裂越来越小；重复咀嚼运动则最后不能咀嚼等。
抗胆碱脂酶药物试验用抗胆碱脂酶药物后症状缓解。
（1）腾喜龙试验。将腾喜龙10mg用注射用水稀释至10ml静脉注入，半分钟左右症状迅速缓解为阳性反应，10分钟后肌力又恢复到用药前状态。
（2）新斯的明试验。甲基硫酸新斯的明 0.5mg肌肉注射，20分钟后症状明显缓解为阳性反应，药物效力可持续2小时左右。为防止新斯的明引起的毒蕈碱样反应(流涎、多汗、腹痛、腹泻、呕吐等)，可同时肌肉注射阿托品0.5mg。
肌电图重频刺激检查在检查前应停用抗胆碱脂酶药物17小时以上，否则阳性率降低。典型改变为用低频重复刺激(1～3Hz)后肌动作电位波幅递减，对本病有诊断意义。单纤维肌电图显示同一神经支配的肌纤维电位间的间隔时间延长，这也说明神经肌肉接头间的传递障碍。
AchR抗体滴度测定对本病的诊断有特征性价值。80％以上的MG患者血清中AchR抗体滴定明显增高，仅眼肌型滴度较低。
鉴别诊断
典型病例诊断不难，但需与下列疾病鉴别：
慢性甲状腺功能亢进性肌病也表现为四肢近端无力，肌萎缩比较明显，对新斯的明敏感性较差，血清AchR抗体阴性。应及时查三碘甲状腺氨酸(T3)、四碘甲状腺素(T4)常可确诊。早期治疗预后良好。
类重症肌无力综合征（兰伯特－伊顿二氏综合征）多见于小细胞肺癌(燕麦细胞癌)患者。也是神经肌肉接头处缺陷，但主要病变在突触前膜。由于体内产生针对突触前膜钙离子通道或囊泡释放区(活动带)的自身抗体，导致乙酰胆碱(Ach)释放减少，造成肌无力。临床症状与MG相似，但多为全身肌肉无力，眼肌、咀嚼肌等较少受侵。对胆碱酯酶药物反应不如MG敏感。且血清内AchR抗体阴性。作肌电图重频刺激检查用高频刺激(15Hz以上)时肌动作电位波幅递增，为本病的特征性表现。口服盐酸胍能促进乙酰胆碱分泌，可使症状缓解。若发现恶性肿瘤则应进行肿瘤摘除。但有时肿瘤摘除后肌无力症状不一定随之缓解。部分病例在肌无力症状出现后数年才发生恶性肿瘤。因此，临床发现类重症肌无力综合征时应密切随访及早发现潜在的恶性病变而予以根治。
治疗
包括下列几个方面：
药物治疗一般以抗胆碱酯酶药为首选。
（1）抗胆碱酯酶药，可使胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱不被破坏而积聚。常用者为溴化新斯的明、吡啶斯的明、酶抑宁等，口服给药。若症状以咀嚼肌无力为主，影响进食，则可在饭前半小时服用。若出现毒蕈碱样反应则可加用阿托品。此外，尚可加用氯化钾和麻黄碱作为辅助药物以加强疗效。
（2）皮质类固醇及免疫抑制剂。皮质类固醇可抑制自身免疫反应。可采用大剂量突击疗法，以后逐渐减至维持量。但在开始1～2次后可出现暂时性肌无力加重，因此需作好气管切开和人工呼吸器的急救准备。3～4次后症状开始缓解。也可用小剂量长期维持，数月后症状也可缓解。其他免疫抑制剂如硫唑嘌呤、环磷酰胺等也可选用。
凡影响神经肌肉接头处传递的药物（如箭毒、奎尼丁、心得安、链霉素、新霉素、卡那霉素、多粘菌素等）必须慎用。
手术治疗年轻，病程短、病情进展快而无重要并发症者，宜早期进行胸腺摘除，手术的远期疗效较好。合并胸腺瘤者效果较差，但也应进行手术摘除。
放射治疗年龄较大，有心肾等并发症而不宜手术治疗者可进行深部X射线治疗，X射线破坏胸腺组织，也可取得满意疗效。
血浆置换疗法适用于重症患者或肌无力危象发作时，每次抽取病人血浆1000～2000ml，同时输入等量新鲜血浆或代血浆，每周1～2次，可迅速清除血中的AchR抗体，缓解症状。但此法只能暂时缓解症状，不能作为常规疗法。
出现危象时应及时治疗，若发生呼吸肌瘫痪，应首先保持呼吸道通畅，必要时作气管切开，应用人工呼吸器辅助呼吸，随时吸痰，清除呼吸道分泌物。同时应根据危象的性质采取不同的治疗方案。
（1）肌无力危象。为最常见的危象，往往由抗胆碱酯酶药物用量不足引起，可借腾喜龙静脉注射鉴别。先由静脉注入腾喜龙2mg，若症状改善，再将剩余8mg注入，症状迅速缓解则为肌无力危象。应加大抗胆碱酯酶药物的用量，可将甲基硫酸新斯的明0.5mg或吡啶斯的明1mg从静脉小壶滴注，每2～3小时1次，直至危象缓解后再调整药量，或改用皮质类固醇治疗。
（2）胆碱能危象。因抗胆碱酯酶药物过量引起。临床表现除呼吸肌瘫痪外，尚可见到肌束颤动、出汗、流涎、腹痛、腹泻等毒蕈碱样反应。作腾喜龙试验则静脉注入2mg 时肌无力症状反而加重。此时应停用一切抗胆碱酯酶药物，用人工呼吸器维持呼吸，或改用皮质类固醇治疗，直至危象缓解，再调整治疗方案。
（3）反拗危象。由于对抗胆碱酯酶药物不敏感，将抗胆碱酯酶药稍加量后又出现胆碱能危象，因此必须停用抗胆碱酯酶药物，用人工呼吸器维持呼吸。危象缓解后可再试用抗胆碱酯酶药物，或改用皮质类固醇治疗。
- 参考书目
- M.Swash & M.S.Schwartz(eds)， Neuromuscular Diseases，2nd ed，Springer-Verlag，London，1988.